Проучване установява, че мРНК ваксина би могла да премахне рак на панкреаса
Бележка от екипа на Лечение без граници: статията се базира на успешнo премината фаза 1 от клиничните проучвания. Цел на публикацията е да информира за потенциални терапии в бъдеще, но екипът ни строго се разграничава от медицински съвети.
Превод от английски език: Зоя Ксенофонова
Ваксините с матрична РНК (мРНК) може би са най-нашумялото нещо в науката в момента, тъй като именно те помогнаха в борбата срещу COVID-19. Но още преди началото на пандемията изследователите от Центъра за изследване на рака “Мемориал Слоун Кетъринг” (MSK) вече работеха върху използването на технологията на мРНК ваксините за лечение на рак.
Винод Балачандран, лекар-изследовател, свързан с Центъра за изследване на рак на панкреаса “Дейвид М. Рубенщайн” и член на Програмата за човешка онкология и патогенеза и на Института за имунотерапия на рака “Паркър”, ръководи единственото клинично изпитване за тестване на мРНК ваксини за рак на панкреаса. Ключът към тези ваксини изглежда са протеини в туморите на панкреаса, наречени неоантигени, които предупреждават имунната система да държи рака настрана.
Ваксините са пригодени специално за нуждите на всеки отделен човек. Надеждата е, че ваксината ще стимулира производството на определени имунни клетки, наречени Т-клетки, които разпознават клетките на рака на панкреаса. Това би могло да намали риска от връщане на рака след отстраняване на основния тумор чрез операция.
При 8 от 16 изследвани пациенти ваксините са активирали Т-клетки, които разпознават рака на самия пациент. При тези пациенти също така се наблюдава забавяне на повторната му поява, което предполага, че Т-клетките, активирани от ваксините, може да са способни дълготрайно да държат рака на панкреаса под контрол.
Д-р Балачандран разказва как сътрудничеството с BioNTech, фирмата която в партньорство с Pfizer разработи ваксината COVID-19, е довело до това потенциално лечение на рака на панкреаса.
Откъде идва вдъхновението за ваксина срещу рака на панкреаса?
Интересът към имунотерапията при рака на панкреаса е голям, тъй като нищо друго не работи добре. Преди около седем години започнахме проучвания, които ни накараха да мислим, че имунотерапията е обещаваща. Много малка част от пациентите с рак на панкреаса успяват да оцелеят след отстраняването на тумора. Разгледахме туморите, взети от тези избрани пациенти, и видяхме, че в тях има особено голям брой имунни клетки, особено Т-клетки. Изглеждаше, че нещо в туморните клетки изпраща сигнал, който предупреждава Т-клетките и ги привлича.
По-късно установихме, че тези “сигнали” са протеини, наречени неоантигени, които Т-клетките разпознават като чужди и и това кара имунната система да атакува. Туморните клетки натрупват тези неоантигени в резултат на генетични мутации, когато се делят. При повечето хора с рак на панкреаса тези неоантигени не се разпознават от имунните клетки, така че имунната система не възприема туморните клетки като заплаха. Но в нашето проучване видяхме, че неоантигените при преживелите рак на панкреаса са различни – те успяват да бъдат разпознати от Т-клетките и така помагат на имунната система да атакува тумора.
Още по-поразително е, че открихме, че Т-клетките, разпознаващи тези неоантигени, циркулират в кръвта на тези редки пациенти до 12 години след оперативно отстраняването на туморите. Този устойчив имунен отговор е като автоваксинация. Т-клетките са запомнили неоантигените като заплаха, подобно на начина, по който след ваксинация тялото помни патогени до десетилетия. Откритието ни наведе на мисълта, че изкуственото предизвикване на този ефект при други пациенти с рак на панкреаса би могло да се окаже ефективно.
Как една мРНК ваксина може да действа срещу рак на панкреаса?
През ноември 2017 г. аз и моите колеги публикувахме в “Nature” нашите открития за имунната защита при хора, които са в дълга ремисия след като са се преборили с рак на панкреаса. Докато работехме върху това, търсехме и начини за доставяне на неоантигени на пациентите като ваксини. Особено се интересувахме от мРНК ваксините – нова технология, която ни се струваше доста обещаваща. Ваксините използват мРНК, част от генетичния ни код, за да научат клетките в тялото да произвеждат протеин, който ще предизвика имунен отговор.
По стечение на обстоятелствата по това време съоснователят и главен изпълнителен директор на BioNTech Угур Шахин ни изпрати имейл, че е прочел нашата статия и се интересува от идеите ни. В края на 2017 г. отлетяхме до Майнц, Германия, където е седалището на BioNTech. Към онзи момент те все още бяха малко известна компания. Вечеряхме с Угур и неговия екип в Майнц, както и с Айра Мелман от Genentech, който работеше с BioNTech за внедряване на технологията за мРНК ваксини за пациенти с рак. Обсъдихме потенциала на мРНК ваксините като лек срещу рака на панкреаса.
Създаването на ефективна ваксина срещу рака е трудно. Тъй като ракът възниква от нашите собствени клетки, за имунната система е много по-трудно да разграничи протеините в раковите клетки като чужди за разлика от протеините във вирусите например. Но големите постижения в онкологията и геномното секвениране вече дават възможност за разработване на ваксини, които да помогнат в борбата срещу рака. Всички се чувствахме оптимистично настроени за потенциала и решихме да продължим напред.
Как работи това? Как мРНК ваксината се адаптира към тумора на отделния човек?
След хирургическо отстраняване на тумор на панкреаса, туморът се секвенира генетично и се търсят мутации, които произвеждат най-добрите неоантигенни протеини – т.е. неоантигените, които изглеждат най-чужди за имунната система. Ваксината се произвежда с мРНК, специфична за тези протеини в тумора на болния. Докато се произвежда ваксината, пациентът получава еднократна доза от лекарство наречено “чекпойнт-инхибитор”. Смятаме, че “чекпойнт-инхибиторитe” могат да работят заедно с тези ваксини, за да засилят имунния отговор към туморите.
Когато мРНК ваксината се инжектира в кръвта на човека, тя кара имунните клетки, наречени дендритни клетки, да произвеждат неоантигенните протеини. Дендритните клетки също така обучават останалата част от имунната система, включително Т-клетките, да разпознават и атакуват туморните клетки, които експримират същите протеини. Тъй като Т-клетките са с повишена готовност да унищожат клетките, съдържащи тези протеини, шансът ракът да се завърне е по-малък.
През декември 2019 г. записахме първия пациент в клинично изпитване, за да проверим дали тази ваксина е безопасна. Процесът на изработване на ваксините беше предизвикателство. Например, ваксините COVID-19 не са персонализирани – всяка ваксина е една и съща – така че е лесно да се правят в големи партиди.
Ваксината срещу рак с мРНК трябва да се направи индивидуално за всеки пациент въз основа на неговия тумор. За да направим това, трябва да извършим много сложна онкологична операция, за да извадим тумора, да изпратим пробата в Германия, да я секвенираме, да направим ваксината и след това да я изпратим обратно в Ню Йорк – всичко това в кратки срокове. За щастие, ние се справихме със задачата и завършихме записването на целения брой от 20 пациенти почти една година по-рано от планираното.
Как успяхте да проведете клиничното изпитване в разгара на пандемия?
Когато пандемията започна, знаехме, че трябва да се адаптираме бързо, за да сме сигурни, че пациентите ни няма да бъдат засегнати. Благодарение на изследователския ни екип, ръководен от Кристина Олсезе, координирахме много сложна логистика, за да сме сигурни, че изпитването ще протече гладко. Когато започнахме, очакваното време за завършване на изпитването беше две години и половина. Ние го завършихме за 18 месеца.
Това се дължи на невероятното ръководство на началника на хепатопанкреатобилиарната служба Уилям Джарнагин и на ръководителя на катедрата по хирургия Джефри Дребин. Д-р Дребин още в началото осъзна важността на това проучване и беше най-силния поддръжник на изследването, като самият той включи по-голямата част от пациентите в проучването. Медицинският онколог Айлин О’Райли, лекарят-учен Джед Волчок, биологът Таха Мергуб и изчислителният биолог Бен Грийнбаум също бяха безценни в усилията за осъществяване на това проучване. Получихме и огромна подкрепа за проучването от фондация “Stand Up 2 Cancer/Lustgarten Foundation”, без която това проучване нямаше да бъде възможно.
Какво ни показват тези скорошни открития за използването на мРНК ваксини за лечение на рак на панкреаса?
Те показват, че сме на прав път. Една мРНК ваксина може да предизвика производството на Т-клетки, които разпознават клетките на рака на панкреаса. Много е вълнуващо да се види, че една персонализирана ваксина може да задейства имунната система в борбата с рака на панкреаса – който спешно се нуждае от по-добро лечение – както и с други видове рак.
Какви са следващите стъпки за тестване на мРНК ваксините?
Ще продължим да анализираме данните от изследването, за да можем да разберем по-добре кои фактори помагат на ваксината да действа при пациентите. Надяваме се да използваме тази информация, за да усъвършенстваме ваксините, така че да са по-ефективни и да действат при повече хора с рак на панкреаса. В този стремеж да подобрим ваксината, през май 2022 г. публикувахме в Nature ново изследване, което предлага начини за избор на най-добрите неоантигени.
Нашият екип в Центъра за изследване на рака “Мемориал Слоун Кетъринг” е фантастичен, както и екипите на BioNTech и Genentech, които финансираха проучването. Предстои ни да продължим с по-голямо проучване, за да тестваме персонализираните мРНК ваксини при повече пациенти с рак на панкреаса.
Основни акценти от статията
- Някои хора с рак на панкреаса преживяват много години след поставянето на диагнозата.
- При тези пациенти имунната система не позволява на рака да се завърне.
- Ваксина, базирана на тази концепция, се тества в комбинация с друг вид имунотерапия.
- Ранните резултати показват, че ваксината има желания ефект върху имунната система.
Изображение: Foto von Spencer Davis auf Unsplash